Pathophysiologie: Immunmodulation und -kontrolle

Schlüsselbereich 4

Koordination: Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Neueste Daten zur SARS-CoV Pathogenese im Menschen lassen vermuten, dass neben den direkten durch das Virus hervorgerufenen Schäden auch die SARS-CoV-2 spezifische Immunantwort eine wichtige Rolle bei der COVID-19 Erkrankung spielt. Hierbei kommt es dann infolge von anhaltenden angeborenen und adaptiven Immunantworten in der Lunge zu einer anhaltenden Entzündung, zu Gewebsschäden und auch zur Störung der lungenspezifischen Reparaturmechanismen und final zum Multiorganversagen. Um dieses komplexe Infektionsgeschehen besser zu verstehen, ist es zum einen erforderlich, eine der COVID-19 entsprechende Erkrankung in Tiermodellen nachzustellen und die damit verbundenen immunpathologischen und pathophysiologischen Prozesse zu identifizieren. Dies erfordert eine enge, interdisziplinäre Analyse dieser Vorgänge unter pathologischen, immunologischen und virologischen Fragestellungen. Im nächsten Schritt ist es dann wichtig, die so gewonnenen Erkenntnisse mit den klinischen Daten aus dem Menschen zu korrelieren. 

Studien zur Pathogenese, Immunpathogenese und Zelltropismus

Sowohl die Mechanismen der angeborenen als auch der erworbenen Immunität gegenüber Pathogenen und insbesondere gegenüber Viren wie auch Studien zur Pathogenese, Immunpathogenese und Zelltropismus bilden an der TiHo den Hauptforschungsschwerpunkt. Mehrere Arbeitsgruppen zu dieser Thematik sind im Zentrum für Infektionsforschung RIZ (Center for Emerging Infections and Zoonoses) vereint.

Diese besitzen eine jahrelange Expertise auf dem Gebiet der viralen Molekularbiologie, infektionsbedingter Lungenalterationen sowie Virus-bedingter humoraler und zellulärer Immunmodulation. Insbesondere die Expertise bezüglich Pathogenese, Zelltropismus und Interventionsstrategien mehrerer Gruppen im Zusammenhang mit der SARS-CoV-1 und MERS-Coronavirus-Forschung gewährleistet eine fokussierte Umsetzung der Zielsetzungen der geplanten Initiative. 

Research Center for Emerging Infections and Zoonoses (RIZ)

Prof. Osterhaus ist weltweit führend in der Coronavirus-Forschung, hat zentrale Beiträge zur Bekämpfung von SARS und MERS in Kooperation mit zahlreichen Wissenschaftler*innen geleistet und hat große Erfahrung mit Tiermodellen für virale Erkrankungen. Seit 2018 werden die Arbeiten am RIZ mit einer renommierten Alexander von Humboldt-Professur durch den Virus-Immunologen Prof. Guus Frank Rimmelzwaan unterstützt.

Auch werden am RIZ schwerpunktmäßig Infektionen mit RNA-Viren von mehreren Wissenschaftler*innen beforscht. Ein weiteres passgenaues Alleinstellungsmerkmal mit hohen Synergien für das hier beantragte Konsortium ist die Forschungsinfrastruktur des RIZ mit hochmodernen Laboratorien und Tierhaltungen für Klein- und Großtiere der Sicherheitsstufen BSL-2 und BSL-3, die im Rahmen dieses Forschungsvorhabens allen Partnern zur Verfügung stehen. 

Ergänzung durch weitere Expertisen

Diese Expertise wird ergänzt durch Epidemiolog*innen, Infektionsmediziner*innen sowie Immunolog*innen im Bereich der Humanmedizin der anderen beteiligten Partnereinrichtungen. So hat zum Beispiel bereits Prof. Pöhlmann (DPZ Göttingen), wichtige Aspekte der Coronavirus-Wirtszellinteraktionen aufgeklärt und in einer international vielbeachteten Arbeit Camostat Mesylate als mögliches Therapeutikum für COVID-19 identifiziert.

Ein besseres Verständnis zur Immunpathogenese und der Pathophysiologie der COVID-19 Erkrankung bildet schließlich die Basis für die Entwicklung von neuen therapeutischen und präventiven Strategien aber auch für die direkte klinische Versorgung von COVID-19 Patient*innen.

Forschungsziele

Der Fokus der in diesem Schlüsselbereich angesiedelten Forschungsprojekte ist, die mit einer SARS-CoV-2 Infektion assoziierten Pathomechanismen sowie die immunologischen Prozesse zu entschlüsseln. Diese sollen miteinander korreliert und in einen direkten Zusammenhang mit den klinischen Daten beim Menschen gebracht werden. Dieser Schlüsselbereich unterteilt sich in die Bereiche Immunologie und Pathologie. 

Immunologie

Im Bereich Immunologie sollen die angeborenen und adaptiven Immunantworten nach einer mild- oder schwer-verlaufenden SARS-CoV-2 Infektion im Tiermodell und auch im Menschen detailliert analysiert werden. Dazu gehört die Charakterisierung von Entzündungsreaktionen, die als Antwort des angeborenen Immunsystems auf die SARS-CoV-2 Infektion aktiviert werden. Zusätzlich sollen auch die adaptiven Immunkomponenten, also SARS-CoV-2 spezifische Antikörper und zelluläre T-Zellantworten inkl. NK-Zellen, untersucht werden. Dabei sollen insbesondere die lokal in der Lunge ablaufenden Immunantworten charakterisiert und mit den in der Lunge identifizierten pathologischen Veränderungen assoziiert werden. Hierzu gehört auch, diese Prozesse unter verschiedenen pathophysiologischen Bedingungen wie z.B. dem Gehalt an Sauerstoff in der Lunge und anderen Geweben zu untersuchen. 

Die Ursachen für die extrem unterschiedlichen Verläufe einer SARS-CoV-2 Infektion scheinen aufgrund der klinischen Beobachtungen, dass schwere Verläufe nicht nur bei älteren Personen bzw. Personen mit Vorerkrankungen auftreten, die intensivmedizinisch versorgt werden müssen, vielfältige Ursachen zu haben. Vor allem die ungewöhnlich dynamischen Verläufe während der vergleichsweise langen Intensivbehandlung schwer erkrankter Patienten sprechen neben möglichen genetischen Unterschieden für eine individuelle Interaktion zwischen dem Immunsystem und dem infizierten Lungengewebe. Diese Interaktion scheint sich dabei von einer initial hilfreichen Abwehrreaktion, u.a. durch Elimination infizierter Typ-I Epithelzellen und Induktion SARS-CoV-2-spezifischer Antikörper, in eine überschießende Immunreaktion weiterzuentwickeln, die als Immunpathologie bezeichnet wird. Eine Immunpathologie entwickelt sich möglicherweise dann, wenn die virale Infektion nicht lokal im Hals-Rachenraum bzw. dem Bronchialtrakt kontrolliert werden kann und sich tiefer in die Lunge zu den Alveolen ausbreitet. Dort akkumulieren möglicherweise direkte zytopathische Effekte der SARS-CoV-2 infizierten Zellen und deren Zytokin- und Chemokinfreisetzung, dem sog. Zytokinsturm, mit Immunreaktionen, also spezifischen T-Zellen und Antikörpern, und führen zu der schweren Beeinträchtigung der Lungenfunktion. Darüber hinaus könnte dieses Szenario zu einer Zerstörung der Alveoli führen, sodass sich SARS-CoV-2 ggf. über die Kapillaren weiter im Körper ausbreiten könnte. 

Pathologie

Genese und Ausmaß der Lungen-Pathologie sollen genauer bestimmt werden. Hierbei sollen auch die potenziell schädlichen Auswirkungen von SARS-CoV-2 spezifischen Immunantworten evaluiert werden. So gibt es beispielsweise erste Daten, die zeigen, dass Patienten mit schwerem und auch fatalem COVID-19 Verlauf signifikante erhöhte Titer an SARS-CoV-2 bindenden Antikörpern aufweisen im Vergleich zu Patienten mit mildem Verlauf. Darüber hinaus wurden in diesen Patienten auch hohe Titer an Entzündungsfaktoren gemessen. Auch die Rolle der T-Zellen in diesem Geschehen ist noch nicht verstanden und bedarf der funktionellen Charakterisierung.

Diese Hypothesen werden durch aktuelle Publikationen zu „Kollateralschäden“ wie Thrombosen, Mikroangiopathie, Neuropathien, Herz-Kreislaufproblemen bis hin zu Diabetes unterstützt. Daher ist es sinnvoll, die verschiedenen Stadien der Erkrankung auch hinsichtlich der Immunpathologie im Sinne der Interaktion zwischen Immunzellen und Lungengewebe zu untersuchen und den sog. Zytokinsturm nicht nur in Bezug auf die üblichen Zytokine zu definieren, sondern in Richtung systemischer Signalwege der Epithel- und Endothelfunktion zu erweitern. Die aktuellen Beobachtungen einer erhöhten Diabetesentwicklung nach COVID-19 Erkrankung könnten sogar ein Hinweis darauf sein, dass zumindest bei einem Teil der Patienten autoimmun-ähnliche Kollateralschäden ausgelöst werden, deren Grundlagen erforscht werden sollten, um eine bessere Behandlung und Nachsorge zu erzielen.

Die im COFONI Konsortium vorhandenen Expertisen ermöglichen durch die Bündelung der verschiedenen Bereiche eine interdisziplinäre Aufarbeitung der oben genannten Fragestellungen. Darüber hinaus sollen in diesem Schlüsselbereich auch die Interaktion eines solchen immunpathologischen Geschehens mit präventiven Strategien, wie z.B. Impfstoffen untersucht werden. Hierbei sollen zum einen verschiedene Impfstoffkandidaten unter verschiedenen Infektionsbedingungen sowie pathophysiologischen Einflüssen getestet werden. Zwei wichtige pathophysiologische Faktoren, die in diesem Schlüsselbereich im Fokus stehen sollen, sind der Einfluss von Alter und Vorerkrankung auf die klinische Manifestation der COVID-19 Erkrankung. Hier wird es interessant sein zu untersuchen, wie die Immunantwort unter solchen besonderen physiologischen Bedingungen mit der Ausprägung der pathologischen Veränderungen und der damit verbundenen Klinik korreliert.

Kontakt

Stellvertretende Sprecherin

Prof. Dr. Maren von Köckritz-Blickwede

Kontaktinformationen

Prof. Dr. Asisa Volz
Institut für Virologie
Zentrum für Infektionsmedizin
Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover
Bünteweg 17
30559 Hannover
Asisa.Volz(at)tiho-hannover.de

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