LOCO-PIN: Long COVID pneumologische, immunologische und neurologische Untersuchungen zu neuen Behandlungsoptionen
Projektleiterin: Dr. Isabell Pink
Schlüsselbereich
- Pathophysiologie: Immunmodulation und -kontrolle
Wer war beteiligt?
- Dr. Isabell Pink (Projektleiterin, MHH)
- Prof. Dr. Christine Falk (MHH)
- Prof. Dr. med. Sabine Blaschke (UMG)
- Prof. Dr. med. Günter Höglinger (MHH)
- Dr. med. Tobias Overbeck (UMG)
- Prof. Dr. med. Antje Prasse (MHH)
Kooperationspartner*innen:
Prof. Dr. Marius Höper (MHH), Prof. Dr. med. Georg Behrens (MHH), Dr. med. Cordula Buck (UMG), Dr. Nora Drick (MHH), PD Dr. Dr. Gunilla Einecke (MHH), Prof. Dr. Reinhold Förster (MHH), Prof. Dr. med. Jens Gottlieb (MHH), Dr. med. Justin Hasenkamp (UMG), PD Dr. med. Franziska Hopfner (MHH), Prof. Dr. med. Danny Jonigk (MHH), PD Dr. med. Adelheid Niehaus (MHH), Prof. Dr. Thomas Pietschmann (TWINCORE), Dr. med. Isabell Pink (MHH), Dr. Dr. Michael Stadler (MHH), PD Dr. med. Richard Taubert (MHH), Prof. Dr. Inga Zerr (UMG), Prof. Dr. Thomas Illig (MHH), Prof. Dr. Dr. med. Michael Marschollek (MHH) , Prof. Dr. Dagmar Krefting (UMG), Prof. Dr. med. Tibor Kesztyues (UMG), Prof. Dr. Thomas Giese (UKHD), PD Dr. Michael Neuenhahn (TUM)
Was war das Ziel?
Nach einer COVID-19-Erkrankung leiden etwa 10-15% der genesenen Patient*innen noch mehr als sechs Monate nach der akuten Infektion an anhaltenden Symptomen (Lungenfunktionsstörungen, Müdigkeit, neurokognitive Beeinträchtigungen, orthostatische Intoleranz, Belastungsintoleranz, etc.), die als Long COVID bezeichnet werden. Aufgrund unterschiedlichster und unspezifischer Symptomatik gibt es bisher keine etablierte Diagnostik oder spezifische Behandlungskonzepte.
Im Rahmen des gemeinsamen Projektes LOCO-PIN mit Beteiligung eines interdisziplinären Teams von Expert*innen aus den Bereichen Pneumologie, Innere Medizin und Intensivmedizin, Neurologie und Immunologie werden bei den Long COVID-Patient*innen der MHH- und der UMG-Kohorten pneumologische, immunologische und neurologische Untersuchungen durchgeführt, um eine verbesserte Diagnostik, eine umfassende klinische, molekulare und immunologische Phänotypisierung zu etablieren und die Guidelines als Grundlage für klinische Studien für schwere Long COVID-Verläufe zu entwickeln.
Das Hauptziel des Kooperationsprojektes ist die Verbesserung der Diagnose und Versorgung von Patient*innen mit komplexem und schwerem Long COVID. Im Einzelnen sollen folgende Ziele erreicht werden: (1) Etablierung eines klinischen Long COVID-Klassifikationssystems, um individuelle Behandlungsstrategien zu entwickeln, (2) Bestimmung des immunologischen Profils der Patient*innen, u.a. SARS-CoV-2-spezifische T- und B-Zell-Immunantwort, Autoantikörper gegen subzellulären Strukturen (ANA, ANCA) und die Auswirkung der COVID-19-Impfung, 3) Definition der langfristigen Folgen nach einer SARS-CoV-2-Infektion in Bezug auf Immunkompetenz und neurokognitive Funktionen und (4) Bestimmung der Wirksamkeit der COVID-19-Impfung bei Long COVID-Patient*innen mit unterschiedlich schweren Verläufen einer COVID-Erkrankung im Vergleich zu immungeschwächten Patient*innen (insbesondere organtransplantierte- und Krebspatient*innen) und gesunden Kontrollpersonen.
Das wurde erreicht:
WP 1: Harmonisierte Ambulanzen für Patient*innen mit Long COVID
Im Rahmen einer standortübergreifenden Kooperation zwischen der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) und der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) erfolgte eine Harmonisierung der Kohorten sowie der klinischen und immunologischen Datenerhebung bei Patient*innen mit Post-/Long-COVID. An der UMG wurden 525 Patientinnen in der Post-/Long-COVID-Ambulanz rekrutiert, umfassend klinisch, laborchemisch, pneumologisch und kardiologisch charakterisiert und in einer digitalen Forschungsdatenbank erfasst. Fragebogendaten (u.a. HADS, EQ5D-3L, PHQ-4, mMRC, FAS) sowie asservierte Serumproben stehen für weitere Analysen zur Verfügung. An der MHH wurden rund 300 Patient*innen rekrutiert; 245 mit longitudinalen Daten (>4 Zeitpunkte) gingen in die finale Auswertung ein. Eine standardisierte klinische Phänotypisierung sowie die Integration der Daten in die Biobank und die COFONI-Datenbank sichern die nachhaltige Nachnutzung.
WP2: Pneumologische Untersuchungen von Patient*innen mit Long COVID
Klinisch zeigte sich eine insgesamt abnehmende Symptomlast im Verlauf, jedoch mit ausgeprägten geschlechterspezifischen Unterschieden: Frauen waren stärker von Langzeitsymptomen betroffen, insbesondere hinsichtlich Fatigue und eingeschränkter Arbeitsfähigkeit. Geschlechtsspezifische Risikofaktoren für eine längerfristige Arbeitsbeeinträchtigung wurden identifiziert. Die Ergebnisse legen nahe, dass immunologische Subgruppen (z. B. Autoantikörper-positive oder vaskulär betroffene Patient*innen) definiert werden können, was perspektivisch differenzierte therapeutische Ansätze, etwa immunmodulatorische Strategien oder Apherese-Verfahren, ermöglichen könnte.
WP3: Immunprofile von Patient*innen mit Long COVID
Es wurden umfangreiche immunologische Analysen durchgeführt (>100 Immunzellsubsets, >110 lösliche Faktoren, >40 Autoantikörper aus >1800 Blutproben). Dabei zeigte sich, dass der initiale Schweregrad der COVID-19-Erkrankung (ITS vs. hospitalisiert vs. mild) einen wesentlichen Einfluss auf langfristige Immunprofile und das Risiko für Long COVID hat. Insbesondere ehemals intensivpflichtige Patient*innen wiesen über mehr als neun Monate persistierende proinflammatorische und gefäßassoziierte Veränderungen sowie eine erhöhte Prävalenz von Autoantikörpern auf. Auch bei milden Verläufen und im pädiatrischen Kollektiv konnten immunologische Veränderungen nachgewiesen werden.
WP4: Neurologische Veränderungen im Zusammenhang mit Long COVID
Umfassende neuropsychologische und neurologische Untersuchungen der Patient*innen mit Long COVID wurden durchgeführt, und die Auswirkungen von SARS-CoV-2-Infektion auf die Initiierung neurodegenerativer Prozesse auf molekularer Ebene im Liquor und Blutplasma wurden untersucht. Kognitive Dysfunktionen und andere COVID-19-bedingte Veränderungen wurden mittels struktureller und nuklearmedizinischer Bildgebung analysiert. Die Asservierung von Biomaterialien von Patientinnen und Patient*innen mit Long COVID (N = 108 Patient*innen, N = 108 Kontrollpersonen) sowie die zugehörigen biologischen Messungen sind abgeschlossen. Mehrere Marker der Neurodegeneration wurden analysiert, und das Spike-Protein in diesen Proben quantifiziert. Kürzlich wurde NRX3 (Neurexin-3) von unserer Gruppe als Marker für neuronale extrazelluläre Vesikel (EVs) etabliert, auf dessen Grundlage die Extraktion und Charakterisierung neuronaler EVs derzeit durchgeführt wird. Dieser Schritt war im ursprünglichen Antrag nicht vorgesehen, hat sich jedoch aus unseren aktuellen Forschungsergebnissen ergeben und wurde in das Projekt integriert. Die Untersuchung potenzieller struktureller Veränderungen im Gehirn von Patient*innen mit Long COVID ist weiterhin im Gange, wobei die ursprünglich geplante Anzahl bildgebender Untersuchungen nicht erreicht werden konnte, da viele Patient*innen einer Bildgebung des Gehirns nicht zustimmen.
Die Projektziele wurden insgesamt erreicht. Die etablierte standortübergreifende Infrastruktur, die harmonisierte Datenerhebung und die Biobank-Strukturen schaffen eine nachhaltige Grundlage für weitere Kooperationen, Publikationen und die Nutzung der Daten in zukünftigen Forschungs- und Pandemie-Kontexten.
Publikationen
- Blood T cell phenotypes correlate with fatigue severity in post-acute sequelae of COVID-19. Pink, I., Hennigs, J. K., Ruhl, L., Sauer, A., Boblitz, L., Huwe, M., Fuge, J., Falk, C. S., Pietschmann, T., de Zwaan, M., Prasse, A., Kluge, S., Klose, H., Hoeper, M. M., & Welte, T., Infection 2023, https://doi.org/10.1007/s15010-023-02114-8
- Third SARS-CoV-2 vaccination and breakthrough infections enhance humoral and cellular immunity against variants of concern. Ruhl, L., Kühne, J. F., Beushausen, K., Keil, J., Christoph, S., Sauer, J., & Falk, C. S., Frontiers in Immunology, 14, 2023, https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1120010
- Persistence of spike protein at the skull-meninges-brain axis may contribute to the neurological sequelae of COVID-19. Zhouyi Rong, Hongcheng Mai, Gregor Ebert, Saketh Kapoor, Victor G. Puelles, Jan Czogalla, Senbin Hu, Jinpeng Su, Danilo Prtvar, Inderjeet Singh, Julia Schädler, Claire Delbridge, Hanno Steinke, Hannah Frenzel, Katja Schmidt, Christian Braun, Gina Bruch, Viktoria Ruf, Mayar Ali, Kurt-Wolfram Sühs, Mojtaba Nemati, Franziska Hopfner, Selin Ulukaya, Denise Jeridi, Daniele Mistretta, Özüm Sehnaz Caliskan, Jochen Martin Wettengel, Fatma Cherif, Zeynep Ilgin Kolabas, Müge Molbay, Izabela Horvath, Shan Zhao, Natalie Krahmer, Ali Önder Yildirim, Siegfried Ussar, Jochen Herms, Tobias B. Huber, Sabina Tahirovic, Susanne M. Schwarzmaier, Nikolaus Plesnila, Günter Höglinger, Benjamin Ondruschka, Ingo Bechmann, Ulrike Protzer, Markus Elsner, Harsharan Singh Bhatia, Farida Hellal, Ali Ertürk. Cell Host & Microbe, Volume 32, Issue 12, 2024, https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.11.007
- Post acute sequelae patients with severe COVID-19 history show a prolonged inflammatory, vascular injury pattern. Louisa Ruhl, Isabell Pink, Evgeny Chichelnitskiy, Nora Drick, Andrea Sauer, Lennart Boblitz, Kerstin Beushausen, Jana Keil, Anna-Lena Jürgens, Julius Schmidt, Marius M. Hoeper, Tobias Welte†, Jenny F. Kühne, Christine S. Falk. European Journal of Immunology 2026, https://doi.org/10.1002/eji.70169