Mechanismen der kurz- und langfristigen Auswirkungen einer SARS-CoV-2-Infektion auf die Integrität der Epithelien der Atemwege

Projektleiter: Prof. Dr. Wolfgang Baumgärtner

Das wurde erreicht:

Im Laufe der COVID-19 Pandemie berichteten Patienten immer häufiger von anhaltenden Symptomen nach Überstehen der akuten Infektion. Diese Symptome betreffen verschiedene Organsysteme und variieren im Schweregrad und umfassen unter anderem starke Erschöpfung („fatigue“), Belastungsintoleranz, kognitive Beeinträchtigungen („brain fog“), Atemnot und Muskelschmerzen. Dieser von Patientengruppen als „Long-COVID“ bezeichnete Zustand wird auch als post-COVID-19 Syndrom oder als „post-acute sequelae of COVID-19 (PASC) im englischen Sprachraum bezeichnet. Bis heute sind die zugrundeliegenden Mechanismen von Long-COVID kaum verstanden, weshalb die Entwicklung wirksamer Prophylaxe- und Behandlungsstrategien erschwert ist. Darüber hinaus ist es schwierig, Lungen- oder Nervengewebe von Long-COVID Patienten für die Forschung zu erhalten. Der Einsatz von Tiermodellen ist daher für die Erforschung dieser teils schwerwiegenden Erkrankung notwendig. Das Ziel dieses Projektes war es, den syrischen Goldhamster als ein geeignetes Modell für die Untersuchung von langfristigen Auswirkungen einer SARS-CoV-2 auf den Atmungstrakt zu etablieren, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf der Lungenregeneration lag.

Zu diesem Zweck wurde eine Langzeitstudie mit Hamstern durchgeführt. Männliche Hamster wurden in verschiedene Gruppen eingeteilt, die einen Zeitraum von bis zu vier Monaten nach der SARS-CoV-2 Infektion abdeckten. Nicht-infizierte Tiere dienten als Kontrollen, um sicherzustellen, dass die beobachteten Veränderungen auf die Virusinfektion zurückzuführen waren. Es wurden fortlaufende Lungenfunktionsmessungen durchgeführt. 

Anhand morphologischer und funktioneller Befunde kann die SARS-CoV-2 Infektion bei Hamstern in drei Krankheitsphasen eingeteilt werden: die akute Phase (1-6 dpi), die subakute Phase (6 – 28 dpi) und die chronische Phase (>28 dpi). Während der akuten Phase zeigten die Hamster reduzierte O2 und CO2 Volumina in den Atemgasen sowie eine ausgeprägte Lungenentzündung. In der subakuten Phase normalisierten sich die Atemgasvolumina in Ruhe, während morphologisch kleine Areale proliferierender Zellen in den für den Gasaustausch verantwortlichen Lungenregionen bestehen blieben. Zudem wurde ab dieser Phase eine erhöhte Ablagerung von Bindegewebe (Fibrose) beobachtet, was durch eine erhöhte Fibrose-fördernde Genaktivität untermauert wurde. Dies ist möglicherweise hinweisend auf fortlaufende Prozesse im Zusammenhang mit einer Gewebereparatur. Belastungstests mit einem Nagerlaufband ab 21 dpi zeigten bei infizierten Hamstern bis etwa sieben Wochen nach der Infektion eine vorübergehende, aber deutliche Verringerung der Lungenfunktion nach Belastung im Vergleich zum Ruhezustand ähnlich zu Long-COVID Patienten. In der späteren chronischen Phase normalisierten sich diese Veränderungen jedoch wieder.

Die persistierenden Proliferationen in den Lungen bestanden überwiegend aus Zelltypen, die in gesunden Lungen auf die Atemwege beschränkt sind. Diese blieben bis zum Ende der Studie bestehen, wobei sie etwa 5 % der gesamten Lungenfläche ausmachten. Überraschenderweise befanden sich diese Läsionen häufig in der Nähe von pulmonalen neuroendokrinen Zellen (PNECs), spezialisierte Atemwegszellen, die den Sauerstoffgehalt messen und auch an regenerativen Prozessen teilnehmen können. Zukünftige Studien sollen nun einen möglichen Zusammenhang zwischen den proliferativen Läsionen und den PNECs untersuchen, um möglicherweise eine Zellpopulation zu identifizieren, die langfristige Lungenveränderungen nach einer SARS-CoV-2 Infektion vorantreibt.