Aktivität humaner breit-neutralisierender Antikörper in einem SARS-CoV-2-Primatenmodell
Projektleiter: Prof. Dr. Thomas Schulz
Schlüsselbereich
- Antivirale Strategien: Wirk- und Impfstoffe, Antikörper
Wer ist beteiligt?
- Prof. Dr. Thomas Schulz (Projektleiter, MHH)
- Prof. Dr. Thomas Krey (MHH)
- Prof. Dr. Stefan Pöhlmann (DPZ)
Was ist das Ziel?
In diesem Projekt sollen breit neutralisierende humane monoklonale Antikörper gegen SARS-CoV-2 und seine klinisch bedeutsamen Varianten sowie gegen verwandte Sarbecoviren entwickelt werden, die als möglicher Ausgangspunkt für neue zoonotische Ausbrüche dienen könnten. Das Projekt baut auf der erfolgreichen Klonierung breit neutralisierender humaner Antikörper gegen SARS-CoV-2 aus B-Zellen von COVID-19-Patient*innen auf. Um die Aktivität dieser Antikörper auch auf verwandte Sarbecoviren tierischen Ursprungs auszudehnen, sollen transgene Mäuse, die ein humanes Immunglobulinrepertoire tragen (Trianni Mäuse) in Zusammenarbeit mit Wissenschaftler*innen in Erlangen sequenziell mit rekombinanten S-Proteinen verschiedener Sarbecoviren immunisiert werden, um auf diese Weise die Bildung von breit kreuzreagierenden Antikörpern zu induzieren. Solche Antikörper produzierende B-Zellen dieser Mäuse sollen dann mittels rekombinanter S-Proteine selektiert, deren Immunglobulingene mittels Einzelzellsequenzierung analysiert, und die davon kodierten monoklonalen Antikörper rekombinant hergestellt und auf ihre Fähigkeit überprüft werden, phylogenetisch weiter entfernte Sarbecoviren zu neutralisieren. Monoklonale Antikörper, welche die gewünschten Fähigkeiten aufweisen, sollen dann im Tiermodell, einschließlich einem Primatenmodell, auf ihre schützende Wirkung in einem infizierten Wirt getestet werden. Langfristig sollen solche Antikörper als verbesserte Therapeutika weiterentwickelt und in die Klinik gebracht werden.
Publikationen
- Neutralization sensitivity of SARS-CoV-2 lineages EG.5.1 and XBB.2.3. Zhang, L., Kempf, A., Nehlmeier, I., Cossmann, A., Dopfer-Jablonka, A., Stankov, M. V., Schulz, S. R., Jäck, H. M., Behrens, G. M. N., Pöhlmann, S., & Hoffmann, M., The Lancet Infectious Diseases 2023, 23(10), e391–e392, https://doi.org/10.1016/S1473-3099(23)00547-9
- Systematical assessment of the impact of single spike mutations of SARS-CoV-2 Omicron sub-variants on the neutralization capacity of post-vaccination sera. Katzmarzyk, M., Clesle, D. C., van den Heuvel, J., Hoffmann, M., Garritsen, H., Pöhlmann, S., Jacobsen, H., & Čičin-Šain, L., Frontiers in Immunology 2023, 14, doi.org/10.3389/fimmu.2023.1288794
- Host cell entry and neutralisation sensitivity of the SARS-CoV-2 XBB.1.16 lineage. Nehlmeier, I., Kempf, A., Arora, P., Cossmann, A., Dopfer-Jablonka, A., Stankov, M. V., Schulz, S. R., Jäck, H. M., Behrens, G. M. N., Pöhlmann, S., & Hoffmann, M., Cellular and Molecular Immunology 2023, 1–3, https://doi.org/10.1038/s41423-023-01030-z
- Profound neutralization evasion and augmented host cell entry are hallmarks of the fast-spreading SARS-CoV-2 lineage XBB.1.5. Hoffmann, M., Arora, P., Nehlmeier, I., Kempf, A., Cossmann, A., Schulz, S. R., Morillas Ramos, G., Manthey, L. A., Jäck, H. M., Behrens, G. M. N., & Pöhlmann, S., Cellular & Molecular Immunology 2023, 20(4), 419–422, https://doi.org/10.1038/s41423-023-00988-0
- ACE2-independent sarbecovirus cell entry can be supported by TMPRSS2-related enzymes and can reduce sensitivity to antibody-mediated neutralization. Lu Zhang, Hsiu-Hsin Cheng, Nadine Krüger, Bojan Hörnich, Luise Graichen, Alexander S Hahn, Sebastian R Schulz, Hans-Martin Jäck, Metodi V Stankov, Georg M N Behrens, Marcel A Müller, Christian Drosten, Onnen Mörer, Martin Sebastian Winkler, ZhaoHui Qian, Stefan Pöhlmann, Markus Hoffmann. PLOS Pathogens 2024, https://doi.org.10.1371/journal.ppat.1012653
- Humoral immunity after mRNA SARS-CoV-2 omicron JN.1 vaccination. Christine Happle, Markus Hoffmann, Amy Kempf, Inga Nehlmeier, Metodi V Stankov, Noemi Calderon Hampel, Torsten Witte, Stefan Pöhlmann, Georg M N Behrens, Alexandra Dopfer-Jablonka. Lancet Infect Dis 2024, https://doi.org.10.1016/S1473-3099(24)00603-0.
- Impact of JN.1 booster vaccination on neutralisation of SARS-CoV-2 variants KP.3.1.1 and XEC. Prerna Arora, Christine Happle, Amy Kempf, Inga Nehlmeier, Metodi V Stankov, Alexandra Dopfer-Jablonka, Georg M N Behrens, Stefan Pöhlmann, Markus Hoffmann. Lancet Infect Dis 2024, https://doi.org.10.1016/S1473-3099(24)00688
- Cytoskeletal β-tubulin and cysteine cathepsin L deregulation by SARS-CoV-2 spike protein interaction with the neuronal model cell line SH-SY5Y. Bernardo R Oliveira, Inga Nehlmeier, Amy Madeleine Kempf, Vaishnavi Venugopalan, Maren Rehders, Marianne E P Ceniza, Pedro A de T P V Cavalcanti, Markus Hoffmann, Stefan Pöhlmann, Klaudia Brix, Biochimie, https://doi.org.10.1016/j.biochi.2024.02.006
- A human monoclonal antibody neutralizing SARS-CoV-2 Omicron variants containing the L452R mutation. Saskia C Stein, Guido Hansen, George Ssebyatika, Luisa J Ströh, Okechukwu Ochulor, Elisabeth Herold, Britta Schwarzloh, Doris Mutschall, Jasmin Zischke, Anne K Cordes, Talia Schneider, Imke Hinrichs, Rainer Blasczyk, Hannah Kleine-Weber, Markus Hoffmann, Florian Klein, Franziska K Kaiser, Mariana Gonzalez-Hernandez, Federico Armando, Malgorzata Ciurkiewicz, Georg Beythien, Stefan Pöhlmann, Wolfgang Baumgärtner, Albert Osterhaus, Thomas F Schulz, Thomas Krey. J. Virology 2024. https://org.10.1128/jvi.01223-24
- A single-dose MCMV-based vaccine elicits long-lasting immune protection in mice against distinct SARS-CoV-2 variants. Kristin Metzdorf, Henning Jacobsen, Yeonsu Kim, Luiz Gustavo Teixeira Alves , Upasana Kulkarni, Maja Cokarić Brdovčak, Jelena Materljan, Kathrin Eschke, M Zeeshan Chaudhry, Markus Hoffmann, Federico Bertoglio, Maximilian Ruschig, Michael Hust, Marko Šustić, Astrid Krmpotić, Stipan Jonjić, Marek Widera, Sandra Ciesek, Stefan Pöhlmann, Markus Landthaler, Luka Čičin-Šain. Front Immunol, https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1383086
- Polyvalent Nano-Lectin Potently Neutralizes SARS-CoV-2 by Targeting Glycans on the Viral Spike Protein. Budhadev, D., Hooper, J., Rocha, C., Nehlmeier, I., Kempf, A. M., Hoffmann, M., Krüger, N., Zhou, D., Pöhlmann, S., & Guo, Y. JACS Au 2023, doi.org/10.1021/JACSAU.3C00163