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Aktivität humaner breit-neutralisierender Antikörper in einem SARS-CoV-2-Primatenmodell

Projektleiter: Prof. Dr. Thomas Schulz

Schlüsselbereich

  • Antivirale Strategien: Wirk- und Impfstoffe, Antikörper

Wer war beteiligt?

  • Prof. Dr. Thomas Schulz (Projektleiter, MHH)
  • Prof. Dr. Thomas Krey (MHH)
  • Prof. Dr. Stefan Pöhlmann (DPZ)

Was war das Ziel?

In diesem Projekt sollen breit neutralisierende humane monoklonale Antikörper gegen SARS-CoV-2 und seine klinisch bedeutsamen Varianten sowie gegen verwandte Sarbecoviren entwickelt werden, die als möglicher Ausgangspunkt für neue zoonotische Ausbrüche dienen könnten. Das Projekt baut auf der erfolgreichen Klonierung breit neutralisierender humaner Antikörper gegen SARS-CoV-2 aus B-Zellen von COVID-19-Patient*innen auf. Um die Aktivität dieser Antikörper auch auf verwandte Sarbecoviren tierischen Ursprungs auszudehnen, sollen transgene Mäuse, die ein humanes Immunglobulinrepertoire tragen (Trianni Mäuse) in Zusammenarbeit mit Wissenschaftler*innen in Erlangen sequenziell mit rekombinanten S-Proteinen verschiedener Sarbecoviren immunisiert werden, um auf diese Weise die Bildung von breit kreuzreagierenden Antikörpern zu induzieren. Solche Antikörper produzierende B-Zellen dieser Mäuse sollen dann mittels rekombinanter S-Proteine selektiert, deren Immunglobulingene mittels Einzelzellsequenzierung analysiert, und die davon kodierten monoklonalen Antikörper rekombinant hergestellt und auf ihre Fähigkeit überprüft werden, phylogenetisch weiter entfernte Sarbecoviren zu neutralisieren. Monoklonale Antikörper, welche die gewünschten Fähigkeiten aufweisen, sollen dann im Tiermodell, einschließlich einem Primatenmodell, auf ihre schützende Wirkung in einem infizierten Wirt getestet werden. Langfristig sollen solche Antikörper als verbesserte Therapeutika weiterentwickelt und in die Klinik gebracht werden.

Das wurde erreicht:

Ziel des Projektes war die Entwicklung von neutralisierenden humanen monoklonalen Antikörpern, die eine Infektion durch möglichst viele Varianten des SARS-CoV-2 sowie von verwandten Betacoronaviren blockieren sollten, die potentiell Ausgangspunkte zukünftiger zoonotischer Übertragungen sein könnten. Diese Antikörper sollten für die COVID-19-Prophylaxe und -Therapie, bzw. zur Vorsorge für mögliche zukünftige Pandemie geeignet sein. Dabei sollten die Breite der neutralisierenden Wirkung, eine mögliche Resistenzentwicklung sowie die Struktur des Komplexes aus Antikörper und Spike-Protein bestimmt werden und neue Erkenntnisse zu molekularen Mechanismen der Antikörper-vermittelten Virusneutralisation gewonnen werden. Darüber hinaus sollte die antivirale Wirkung ausgewählter Antikörper im Tiermodell untersucht werden.

Diese gesetzten Ziele konnten weitgehend erreicht werden. Es wurden zwei breit neutralisierende monoklonale Antikörper isoliert und deren Wirkungsmechanismus molekular und strukturbiologisch charakterisiert. Während einer dieser Antikörper eine große Bandbreite von SARS-CoV-2 Varianten neutralisieren konnte, die im Laufe der SARS-CoV-2 Pandemie aufgetreten waren, erwies sich der zweite Antikörper als effektiv gegen eine Reihe von SARS-CoV-2 – verwandten Betacoronaviren von Fledermäusen und Schuppentieren, welche denselben Rezeptor wie SARS-CoV-2 zum Eintritt in die Zelle nutzen und damit potentielle Startpunkte für eine zoonotische Übertragung sein könnten. Für beide Antikörper konnte die schützende Wirkung in vivo in einem Hamstermodell der SARS-CoV-2 Infektion gezeigt werden. Angesichts dieses Ergebnisses, in Anbetracht der Tatsache, dass das Paul-Ehrlich Institut bei aus Patienten gewonnen humanen monoklonalen Antikörpern deren Testung im Primatenmodell nicht zwingend als Voraussetzung für frühe klinische Studien fordert, und der Tierversuchsantrag für ein geplantes, vergleichbares Primatenexperiment nicht genehmigt wurde, wurde auf die Testung unserer beiden Antikörper im Makakenmodell verzichtet

Welche COFONI-Technologieplattform war beteiligt?

Publikationen

  • Neutralization sensitivity of SARS-CoV-2 lineages EG.5.1 and XBB.2.3. Zhang, L., Kempf, A., Nehlmeier, I., Cossmann, A., Dopfer-Jablonka, A., Stankov, M. V., Schulz, S. R., Jäck, H. M., Behrens, G. M. N., Pöhlmann, S., & Hoffmann, M., The Lancet Infectious Diseases 2023, 23(10), e391–e392, https://doi.org/10.1016/S1473-3099(23)00547-9
  • Systematical assessment of the impact of single spike mutations of SARS-CoV-2 Omicron sub-variants on the neutralization capacity of post-vaccination sera. Katzmarzyk, M., Clesle, D. C., van den Heuvel, J., Hoffmann, M., Garritsen, H., Pöhlmann, S., Jacobsen, H., & Čičin-Šain, L., Frontiers in Immunology 2023, 14, doi.org/10.3389/fimmu.2023.1288794
  • Host cell entry and neutralisation sensitivity of the SARS-CoV-2 XBB.1.16 lineage. Nehlmeier, I., Kempf, A., Arora, P., Cossmann, A., Dopfer-Jablonka, A., Stankov, M. V., Schulz, S. R., Jäck, H. M., Behrens, G. M. N., Pöhlmann, S., & Hoffmann, M., Cellular and Molecular Immunology 2023, 1–3, https://doi.org/10.1038/s41423-023-01030-z
  • Profound neutralization evasion and augmented host cell entry are hallmarks of the fast-spreading SARS-CoV-2 lineage XBB.1.5. Hoffmann, M., Arora, P., Nehlmeier, I., Kempf, A., Cossmann, A., Schulz, S. R., Morillas Ramos, G., Manthey, L. A., Jäck, H. M., Behrens, G. M. N., & Pöhlmann, S., Cellular & Molecular Immunology 2023, 20(4), 419–422, https://doi.org/10.1038/s41423-023-00988-0
  • ACE2-independent sarbecovirus cell entry can be supported by TMPRSS2-related enzymes and can reduce sensitivity to antibody-mediated neutralization. Lu Zhang, Hsiu-Hsin Cheng, Nadine Krüger, Bojan Hörnich, Luise Graichen, Alexander S Hahn, Sebastian R Schulz, Hans-Martin Jäck, Metodi V Stankov, Georg M N Behrens, Marcel A Müller, Christian Drosten, Onnen Mörer, Martin Sebastian Winkler, ZhaoHui Qian, Stefan Pöhlmann, Markus Hoffmann. PLOS Pathogens 2024, https://doi.org.10.1371/journal.ppat.1012653
  • Humoral immunity after mRNA SARS-CoV-2 omicron JN.1 vaccination. Christine Happle, Markus Hoffmann, Amy Kempf, Inga Nehlmeier, Metodi V Stankov, Noemi Calderon Hampel, Torsten Witte, Stefan Pöhlmann, Georg M N Behrens, Alexandra Dopfer-Jablonka. Lancet Infect Dis 2024, https://doi.org.10.1016/S1473-3099(24)00603-0.
  • Impact of JN.1 booster vaccination on neutralisation of SARS-CoV-2 variants KP.3.1.1 and XEC. Prerna Arora, Christine Happle, Amy Kempf, Inga Nehlmeier, Metodi V Stankov, Alexandra Dopfer-Jablonka, Georg M N Behrens, Stefan Pöhlmann, Markus Hoffmann. Lancet Infect Dis 2024, https://doi.org.10.1016/S1473-3099(24)00688
  • Cytoskeletal β-tubulin and cysteine cathepsin L deregulation by SARS-CoV-2 spike protein interaction with the neuronal model cell line SH-SY5Y. Bernardo R Oliveira, Inga Nehlmeier, Amy Madeleine Kempf, Vaishnavi Venugopalan, Maren Rehders, Marianne E P Ceniza, Pedro A de T P V Cavalcanti, Markus Hoffmann, Stefan Pöhlmann, Klaudia Brix, Biochimie, 2024. https://doi.org.10.1016/j.biochi.2024.02.006
  • A human monoclonal antibody neutralizing SARS-CoV-2 Omicron variants containing the L452R mutation. Saskia C Stein, Guido Hansen, George Ssebyatika, Luisa J Ströh, Okechukwu Ochulor, Elisabeth Herold, Britta Schwarzloh, Doris Mutschall, Jasmin Zischke, Anne K Cordes, Talia Schneider, Imke Hinrichs, Rainer Blasczyk, Hannah Kleine-Weber, Markus Hoffmann, Florian Klein, Franziska K Kaiser, Mariana Gonzalez-Hernandez, Federico Armando, Malgorzata Ciurkiewicz, Georg Beythien, Stefan Pöhlmann, Wolfgang Baumgärtner, Albert Osterhaus, Thomas F Schulz, Thomas Krey. J. Virology 2024. https://org.10.1128/jvi.01223-24
  • A single-dose MCMV-based vaccine elicits long-lasting immune protection in mice against distinct SARS-CoV-2 variants. Kristin Metzdorf, Henning Jacobsen, Yeonsu Kim, Luiz Gustavo Teixeira Alves , Upasana Kulkarni, Maja Cokarić Brdovčak, Jelena Materljan, Kathrin Eschke, M Zeeshan Chaudhry, Markus Hoffmann, Federico Bertoglio, Maximilian Ruschig, Michael Hust, Marko Šustić, Astrid Krmpotić, Stipan Jonjić, Marek Widera, Sandra Ciesek, Stefan Pöhlmann, Markus Landthaler, Luka Čičin-Šain. Front Immunol, https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1383086
  • Polyvalent Nano-Lectin Potently Neutralizes SARS-CoV-2 by Targeting Glycans on the Viral Spike Protein. Budhadev, D., Hooper, J., Rocha, C., Nehlmeier, I., Kempf, A. M., Hoffmann, M., Krüger, N., Zhou, D., Pöhlmann, S., & Guo, Y. JACS Au 2023, doi.org/10.1021/JACSAU.3C00163

  • A tetravalent bispecific antibody outperforms the combination of its parental antibodies and neutralizes diverse SARS-CoV-2 variants. Chiyyeadu, A., Asgedom, G., Bruhn, M., Rocha, C., Schlegel, T. U., Neumann, T., Galla, M., Vollmer Barbosa, P., Hoffmann, M., Ehrhardt, K., Ha, T. C., Morgan, M., Schoeder, C. T., Pöhlmann, S., Kalinke, U., A. Schambach, Clinical Immunology (Orlando, Fla.) 2024, https://doi.org/10.1016/j.clim.2024.109902 

  • Comparative Analysis of Host Cell Entry Efficiency and Neutralization Sensitivity of Emerging SARS-CoV-2 Lineages KP.2, KP.2.3, KP.3, and LB.1. Chen N, Decker KE, Schulz SR, Kempf A, Nehlmeier I, Moldenhauer AS, Dopfer-Jablonka A, Behrens GMN, Stankov MV, Manthey L, Jäck HM, Hoffmann M, Pöhlmann S, Arora P. Vaccines (Basel) 2024, https://doi.org/10.3390/vaccines12111236 

  • Filamentous fungus-produced human monoclonal antibody provides protection against SARS-CoV-2 in hamster and non-human primate models. Franziska K. Kaiser, Mariana Gonzalez Hernandez, Nadine Krüger, Ellinor Englund, Wenjuan Du, Anna Z. Mykytyn, Mathijs P. Raadsen, Mart M. Lamers, Francine Rodrigues Ianiski, Tatiana M. Shamorkina, Joost Snijder, Federico Armando, Georg Beythien, Malgorzata Ciurkiewicz, Tom Schreiner, Eva Gruber-Dujardin, Martina Bleyer, Olga Batura, Lena Erffmeier, Rabea Hinkel, Cheila Rocha, Monica Mirolo, Dubravka Drabek, Berend-Jan Bosch, Mark Emalfarb, Noelia Valbuena, Ronen Tchelet, Wolfgang Baumgärtner, Markku Saloheimo, Stefan Pöhlmann, Frank Grosveld, Bart L. Haagmans, Osterhaus, Albert D.M.E. Nature Communications 2024, https://doi.org/10.1038/s41467-024-46443-0 

  • Diversification of the VH3-53 immunoglobulin gene segment by somatic hypermutation results in neutralization of SARS-CoV-2 virus variants. Bruhn, M., Obara, M., Salam, A., Costa, B., Ziegler, A., Waltl, I., Pavlou, A., Hoffmann, M., Graalmann, T., Pöhlmann, S., Schambach, A., Kalinke, U., European Journal of Immunology 2024, https://doi.org/10.1002/eji.202451056 

  • Phosphatidylserine-exposing extracellular vesicles in body fluids are an innate defence against apoptotic mimicry viral pathogens. Groß, R., Reßin, H., von Maltitz, P., Albers, D., Schneider, L., Bley, H., Hoffmann, M., Cortese, M., Gupta, D., Deniz, M., Choi, J. Y., Jansen, J., Preußer, C., Seehafer, K., Pöhlmann, S., Voelker, D. R., Goffinet, C., Pogge-von Strandmann, E., Bunz, U., Bartenschlager, R., El Andaloussi, S., M. J. Sparrer,K., Herker, E., Becker, St., Kirchhoff, F., Münch, J., Müller, J. A., Nature Microbiology 2024, https://doi.org/10.1038/s41564-024-01637-6 

  • Rapid spread of the SARS-CoV-2 JN.1 lineage is associated with increased neutralization evasion. Zhang L, Dopfer-Jablonka A, Cossmann A, Stankov MV, Graichen L, Moldenhauer AS, Fichter C, Aggarwal A, Turville SG, Behrens GMN, Pöhlmann S, Hoffmann M. iScience 27, 2024, https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.109904

  • SARS-CoV-2 BA.2.86 enters lung cells and evades neutralizing antibodies with high efficiency. Cell. Zhang, L., Kempf, A., Nehlmeier, I., Cossmann, A., Richter, A., Bdeir, N., Graichen, L., Moldenhauer, A. S., Dopfer-Jablonka, A., Stankov, M. V., Simon-Loriere, E., Schulz, S. R., Jäck, H. M., Čičin-Šain, L., Behrens, G. M. N., Drosten, C., Hoffmann, M., & Pöhlmann, S., Cell 2024, 187(3), 596-608.e17, https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.025
  • Immune responses following BNT162b2 XBB.1.5 vaccination in patients on haemodialysis in Germany. Cossmann, A., Hoffmann, M., Stankov, M. V., Lürken, K., Morillas Ramos, G., Kempf, A., Nehlmeier, I., Pöhlmann, S., Behrens, G. M. N., & Dopfer-Jablonka, A. The Lancet Infectious Diseases 2024, https://doi.org/10.1016/S1473-3099(23)00783-1
  • Virological Traits of the SARS-CoV-2 BA.2.87.1 Lineage. Zhang L, Dopfer-Jablonka A, Nehlmeier I, Kempf A, Graichen L, Calderón Hampel N, Cossmann A, Stankov MV, Morillas Ramos G, Schulz SR, Jäck HM, Behrens GMN, Pöhlmann S, Hoffmann M. Vaccines (Basel) 2024, https://doi.org/10.3390/vaccines12050487
  • Affinity maturation endows potent activity onto class 6 SARS-CoV-2 broadly neutralizing antibodies. Ohan Mazigi, David B. Langleya et al, Proc Natl Acad Sci 2025, https://doi.org/10.1073/pnas.2417544121
  • Immune Response to SARS-CoV-2 XBB.1.5 and JN.1 Variants Following XBB.1.5 Booster Vaccination in Liver Transplant Recipients. Philippa von der Schulenburg, Georg M. N. Behrens, Markus Hoffmann et al., Viruses 2025, https://doi.org/10.3390/v16121942
  • Neutralizing activity against bovine H5N1 HPAIV (clade 2.3.4.4b) in human plasma after seasonal influenza vaccination. Lu Zhang, Georg M N Behrens, Amy Kempf, Inga Nehlmeier, Sabine Gärtner, Anna-Sophie Moldenhauer, Luise Graichen, Christine Happle, Michael Winkler, Alexandra Dopfer-Jablonka, Stefan Pöhlmann, Markus Hoffmann. Emerging Microbes & Infections 2025, https://doi.org/10.1080/22221751.2025.2528539
  • Entry Efficiency, Protease Dependence, and Antibody-Mediated Neutralization of SARS-CoV-2 Sublineages KP.3.1.1 and XEC. Prerna Arora, Amy Kempf, Inga Nehlmeier, Sebastian R. Schulz, Hans-Martin Jäck, Markus Hoffmann, Stefan Pöhlmann, Vaccines 2025, https://doi.org/10.3390/vaccines13040385
  • Host cell entry and neutralisation sensitivity of the emerging SARS-CoV-2 variant LP.8.1. Lu Zhang, Amy Kempf, Inga Nehlmeier, Nianzhen Chen, Metodi V Stankov, Christine Happle, Alexandra Dopfer-Jablonka, Georg M N Behrens, Markus Hoffmann, Lancet Infectious Diseases 2025, https://doi.org/10.1016/S1473-3099(25)00113-6
  • Host cell entry efficiency and neutralization sensitivity of the SARS-CoV-2 MC.10.1 variant. Zhang L, Kempf A, Nehlmeier I, Chen N, Graichen L, Moldenhauer AS, Stankov MV, Happle C, Schulz SR, Dopfer-Jablonka A, Jäck HM, Behrens GMN, Pöhlmann S, Hoffmann M, Virology 2025, https://doi.org/10.1016/j.virol.2025.110675
  • Host cell lectins ASGR1 and DC-SIGN jointly with TMEM106B confer ACE2 independence and imdevimab resistance to SARSCoV-2 pseudovirus with spike mutation E484D. Prerna Arora, Lu Zhang, Inga Nehlmeier, Amy Kempf, Luise Graichen, Eike Kreitz, Anzhalika Sidarovich, Cheila Rocha, Sabine Gärtner, Michael Winkler, Sebastian Schulz, Hans-Martin Jäck, Markus Hoffmann, Stefan Pöhlmann, Journal of Virology 2025, https://doi.org/10.1128/jvi.01230-24
  • Reverse mutational scanning of SARS-CoV-2 spike BA.2.86 identifies epitopes contributing to immune escape from polyclonal sera. Najat Bdeir, Tatjana Lüddecke, Henrike Maaß, Stefan Schmelz, Ulfert Rand, Henning Jacobsen, Kristin Metzdorf, Upasana Kulkarni, Anne Cossmann, Metodi V. Stankov, Markus Hoffmann, Stefan Pöhlmann, Wulf Blankenfeldt, Alexandra Dopfer-Jablonka, Georg M. N. Behrens, Luka Čičin-Šain, Nature Communications 2025, https://doi.org/10.1038/s41467-025-55871-5
  • Simulations and active learning enable efficient identification of an experimentally-validated broad coronavirus inhibitor. Elez K, Hempel T, Shrimp JH, Moor N, Raich L, Rocha C, Winter R, Le T, Pöhlmann S, Hoffmann M, Hall MD, Noé F. Nat Communications 16, 2025, https://doi.org/10.1038/s41467-025-62139-5
  • Effects of LP.8.1-adapted mRNA vaccination on SARS-CoV-2 variant neutralisation. Happle C, Hoffmann M, Stankov MV, Nehlmeier I, Eichmann A, Witte T, Manthey L, Pöhlmann S, Dopfer-Jablonka A, Behrens GMN. Lancet Infect Dis. 2025, https://doi.org/10.1016/S1473-3099(25)00690-5
  • Epidemiological and virological update on the emerging SARS-CoV-2 variant BA.3.2. Zhang L, Chen N, Eichmann A, Nehlmeier I, Moldenhauer AS, Stankov MV, Happle C, Dopfer-Jablonka A, Behrens GMN, Hoffmann M, Pöhlmann S., Lancet Infectious Diseases 2025, https://doi.org/10.1016/S1473-3099(25)00658-9
  • Host cell entry and neutralisation sensitivity of SARS-CoV-2 BA.3.2. Zhang L, Kempf A, Nehlmeier I, Chen N, Stankov MV, Happle C, Dopfer-Jablonka A, Behrens GMN, Schulz SR, Jäck HM, Pöhlmann S, Hoffmann M. Lancet Infectious Diseases 2025, https://doi.org/10.1016/j.lanmic.2025.101165
  • A critical residue in a conserved RBD epitope determines neutralization breadth of pan-sarbecovirus antibodies with recurring YYDRxxG motifs. Saskia C Stein, George Ssebyatika, Tim Benecke, Luisa Ströh, Manoj K Rajak, Benjamin Vollmer, Sarah Menz, Ja-Yun Waldmann, Sarah N Tipp, Okechukwu Ochulor, Elisabeth Herold, Britta Schwarzloh, Doris Mutschall, Jasmin Zischke, Talia Schneider, Imke Hinrichs, Rainer Blasczyk, Hannah Kleine-Weber, Markus Hoffmann, Florian Klein, Franziska K Kaiser, Mariana Gonzalez-Hernandez, Federico Armando, Malgorzata Ciurkiewicz, Georg Beythien, Stefan Pöhlmann, Wolfgang Baumgärtner, Kay Gruenewald, Albert Osterhaus, Thomas F Schulz, Thomas Krey, Guido Hansen. mBio 2025, https://doi.org/10.1128/mbio.00606-25
  • Humoral Immune Responses in Dialysis Patients After mRNA Omicron JN.1 Vaccination. Stankov MV, Hoffmann M, Happle C, Lürken K, Kempf A, Nehlmeier I, Stölting A, Pöhlmann S, Dopfer-Jablonka A, Behrens GMN. Kidney Med. 2025, https://doi.org/10.1016/j.xkme.2025.101067
  • Amino acid residues 655 and 969 in the spike protein of Omicron subvariant BA.1 control use of TMPRSS2 versus Cathepsin L dependent entry pathways and cell tropism. Cheila Rocha, Prerna Arora, Lu Zhang, Anzhalika Sidarovich, Luise Graichen, Anna-Sophie Moldenhauer, Stefan Pöhlmann, Markus Hoffmann. Plos One 2025, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0328879

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