Validierung von FDA-zugelassenen niedermolekularen Kinaseinhibitoren (SMKI) als SARS-CoV-2-Therapeutika in einem menschlichen ex vivo-System
Projektleiter: Dr. Husni Elbahesh
Schlüsselbereiche
- Antivirale Strategien: Wirk- und Impfstoffe, Antikörper
- Pathophysiologie: Immunmodulation und -kontrolle
Wer war beteiligt?
- Dr. Husni Elbahesh (Projektleiter, TiHo)
- Prof. Dr. Guus F. Rimmelzwaan (TiHo)
- PD. Dr. Mark P. Kühnel (MHH)
- Prof. Dr. med. Danny Jognik (MHH)
Was war das Ziel?
Ziel dieses Projekts ist die Validierung des therapeutischen Potenzials kürzlich identifizierter, vielversprechender, von der FDA zugelassener Small Molecule Kinase Inhibitor (SMKI)-Kandidaten gegen SARS-CoV-2-Infektionen. Wir werden ein physiologisch relevantes menschliches Ex-vivo-Modell mit präzisionsgeschnittenen Lungenscheiben verwenden, die mit SARS-CoV-2 in Gegenwart oder Abwesenheit von SMKI-Kandidaten infiziert werden. Im Gegensatz zu direkt gegen Viren gerichteten Wirkstoffen, die in der Regel nur auf die Verringerung des Virustiters untersucht werden, werden wir auch zusätzliche Parameter untersuchen, darunter die erhöhte Lebensfähigkeit des Gewebes, die verringerte Infektiosität und die Produktion proinflammatorischer Chemokine und Zytokine im Vergleich zu unbehandelten Infektionen.
Das wurde erreicht:
Obwohl in relativ kurzer Zeit mehrere wirksame COVID-19-Impfstoffe entwickelt wurden, sind antivirale Medikamente gegen SARS-CoV-2 nach wie vor nur begrenzt verfügbar. In unserem Projekt wurde die Möglichkeit klinisch zugelassene Medikamente, so genannte Small Molecule Kinase Inhibitors (SMKI), die zur Behandlung von Krebs und Autoimmunkrankheiten eingesetzt werden, als antivirale Medikamente zu nutzen, untersucht. Aufgrund der geringeren Anfälligkeit für Virusanpassungen und Resistenzmutationen im Vergleich zu Virus gerichteten Medikamenten, weist die Verwendung von SMKIs, welche die Aktivität wirtszellulärer Kinasen hemmen, als antivirale Wirkstoffe einige potentielle Vorteile auf. So haben wir und andere Forschungsgruppen in vitro gezeigt, dass durch die Verwendung von SMKIs als antivirale Mittel gegen verschiedene Viren, einschließlich SARS-CoV-2, vielversprechende Ergebnisse erzielt werden konnten. Ziel des aktuellen Projekts war es daher, das therapeutische Potenzial von SMKIs gegen SARS-CoV-2-Infektionen in einem physiologisch relevanten menschlichen Ex-vivo-Lungenmodell aus Präzisionslungenschnitten (PCLS) zu testen. Zu diesem Zweck erhielten wir von unserem Kooperationspartner an der Medizinischen Hochschule Hannover (Institut für Pathologie, Prof. Dr. med. D. Jognik) humane Präzisionslungenschnitte und infizierten diese mit SARS-CoV-2 in An- bzw. Abwesenheit von SMKI-Kandidaten. Zu diesem Zweck haben wir versucht, ein Ex-vivo-Infektionsmodell für SARS-CoV-2 mit PCLS zu etablieren, das den Nachweis der Verringerung der Virusreplikation durch die SMKI Behandlung ermöglichen würde. Obwohl das humane PCLS-Infektionsmodell die COVID-19-Krankheitspathologie präzise widerspiegelte, war die SARS-CoV-2-Infektion begrenzt und das Virus wurde in den Kulturüberständen in sehr niedrigen Titern nahe der Nachweisgrenze freigesetzt. Daher können biologisch relevante Unterschiede durch die SMKI-Behandlung, die sich in vitro als wirksam erwiesen hat, nicht konsistent nachgewiesen werden. Darüber hinaus macht es die Variabilität von Spender zu Spender in Bezug auf die Virusausbeute und die Infektiosität unmöglich, statistisch signifikante Unterschiede ohne eine wesentlich größere Stichprobengröße festzustellen. Wir kamen daher zu dem Schluss, dass die Verwendung von PCLS für den Nachweis der antiviralen Wirkung von SMKI nicht geeignet ist, und die Fortführung dieses Forschungszweigs wurde aufgegeben.