Neuer Biosensor spürt die Zell-Zell-Übertragung des Parkinson-assoziierten α-Synuklein Proteins auf

(mbexc/umg) Das menschliche Protein alpha-Synuklein (hαSyn) ist ein physiologisches Protein, das vornehmlich in Nervenzellen zu finden ist. Es ist an der Entstehung verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt, wie der Parkinson-Erkrankung, der Lewy-Body Demenz und der Multisystematrophie. Im Zuge dieser Erkrankungen kann hαSyn größere unlösliche Aggregate (Verklumpungen) bilden, die zu einem Absterben der betroffenen Nervenzellen im Gehirn führen. Neueste Erkenntnisse zeigen, dass diese toxischen Aggregate durch einen Mechanismus von einer Nervenzelle zur nächsten Nervenzelle weiter gegeben werden, die dem bei Prion-Erkrankungen ähnelt. Wie genau dieser Prozess vonstattengeht, wird in der Grundlagenforschung jedoch kontrovers diskutiert.

Göttinger Wissenschaftler*innen des Centers for Biostructural Imaging of Neurodegeneration (BIN) der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) ist es nun gelungen, einen Biosensor zu entwickeln, mit dem die Übertragung des hαSyn Proteins nachvollzogen werden kann. In der kürzlich veröffentlichten Studie beschreiben die Wissenschaftler*innen unter Leitung von Dr. Felipe Opazo (BIN) und Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli, Direktor des Instituts für Neuro- und Sinnesphysiologie (UMG), die Entwicklung des Biosensors „Fluoreszierender Reporter für humanes αSyn“, kurz FluoReSyn.

Die vorgestellten Ergebnisse belegen, dass der neue Biosensor FluoReSyn ein wertvolles Instrument zur Untersuchung der Übertragung von menschlichem alpha-Synuklein werden kann, und somit ein großes Potenzial für die klinische Forschung und Diagnostik besitzt. Erstmals lässt sich mit dem neuen Biosensor in kultivierten Nervenzellen und im Tiermodell verlässlich die Übertragung des hαSyn-Protein beobachten. Der Biosensor ist damit als Werkzeug geeignet, um molekulare Mechanismen hαSyn-assoziierter neurodegenerativer Erkrankungen zu entschlüsseln. Die Studie wurde vom Göttinger Exzellenzcluster Multiscale Bioimaging: Von molekularen Maschinen zu Netzwerken erregbarer Zellen (MBExC) gefördert und ist in der renommierten Fachzeitschrift „Nature Communications“ publiziert.

Originalveröffentlichung: Gerdes C, Waal N, Offner T, Fornasiero EF, Wender N, Verbarg H, Manzini I, Trenkwalder C, Mollenhauer B, Strohaeker T, Zweckstetter M, Becker S, Rizzoli SO, Basmanav FB, Opazo F (2020) A nanobody-based fluorescent reporter reveals human α-synuclein in the cell cytosol. NAT COMMUN, 11: 2729 (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-16575-0

Voraussetzung für die Entwicklung präventiver und therapeutischer Strategien für Synuklein-assoziierte, neurodegenerative Erkrankungen ist ein grundlegendes Verständnis derjenigen molekularen Mechanismen, die zur Entstehung und Ausbreitung der Erkrankungen führen. Die Entwicklung des FluoReSyn Biomarkers bringt die Erforschung dieser Mechanismen einen großen Schritt voran.

„Die präsentierten Ergebnisse belegen, dass FluoReSyn ein sehr nützliches Instrument zur Untersuchung des Übertragungsmechanismus von hαSyn ist. Nach entsprechender Optimierung wird unser Biosensor sogar als diagnostischer Marker für αSyn-assoziierte, neurodegenerative Erkrankungen dienen können“, sagt Dr. Felipe Opazo, Senior-Autor der Publikation.

Neuer Biosensor FluoReSyn

Bisher genutzte Nachweisverfahren zum Aufspüren der hαSyn-Übertragung basieren entweder auf genetischer Manipulation des Proteins oder Vormarkierung durch fluoreszenzierende Marker. Diese Verfahren stehen in der Kritik, weil sie die physiologische Struktur des hαSyn Proteins verändern, und so eine Beeinträchtigung der natürlichen Funktion und gegebenenfalls auch der Lokalisation dieses Proteins bedeuten können.

Das Team um Dr. Opazo verwendete Antikörper von Alpakas, die aufgrund ihrer geringen Größe auch als „Nanobodies“ bezeichnet werden. Versehen mit einem fluoreszierenden Molekül erhalten sie die einzigartige Fähigkeit, als „Reporter“ in lebenden Zellen eingesetzt werden zu können. Mittels dieser Technologie wurde in der vorliegenden Studie der Biosensor FluoReSyn charakterisiert. Dieser ist in der Lage, den Eintritt von externen hαSyn-Proteinen (Übertragung) in eine Zelle sichtbar zu machen. Somit wird es möglich, hαSyn dosisabhängig nachzuweisen. Mit Zellen, die FluoReSyn stabil produzieren, gelang es den Wissenschaftler*innen, den Übertritt einer übertragbaren Form von hαSyn aus dem Nervenwasser (Cerebrospinalflüssigkeit) von Parkinson-Patienten nachzuweisen.

Das Göttinger Exzellenzcluster 2067 Multiscale Bioimaging: Von molekularen Maschinen zu Netzwerken erregbarer Zellen (MBExC) wird seit Januar 2019 im Rahmen der Exzellenzstrategie des Bundes und der Länder gefördert. Mit einem einzigartigen interdisziplinären Forschungsansatz untersucht MBExC die krankheitsrelevanten Funktionseinheiten elektrisch aktiver Herz- und Nervenzellen, von der molekularen bis hin zur Organebene. Hierfür vereint MBExC zahlreiche universitäre und außeruniversitäre Partner am Göttingen Campus. Das übergeordnete Ziel: den Zusammenhang von Herz- und Hirnerkrankungen zu verstehen, Grundlagen- und klinische Forschung zu verknüpfen, und damit neue Therapie- und Diagnostikansätze mit gesellschaftlicher Tragweite zu entwickeln.

Weitere Informationen:

zur Arbeitsgruppe von Dr. Felipe Opazo: opazolab.de

zur Arbeitsgruppe von Prof. Rizzoli: www.rizzoli-lab.de

zum MBExC: mbexc.de

WEITERE INFORMATIONEN
Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität
Center for Biostructural Imaging in Neurodegeneration (BIN)
Dr. Felipe Opazo
Von Siebold-Str. 3a, 37075 Göttingen
Telefon 0551/39-61156
fopazo@gwdg.de

Institut für Neuro- und Sinnesphysiologie
Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli
Humboldtallee 23, 37073 Göttingen
Telefon 0551/39-5911
srizzol@gwdg.de